东部战区总医院普通外科研究所任建安、赵云课题组揭示了mtDNA-STING信号可通过促进IEC坏死性凋亡而促进肠I/R损伤的机制,该研究成果以《mtDNA-STING pathway promotes necroptosis-dependententerocyte injury in intestinal ischemia reperfusion》为题正式发表在生物学期刊Cell Death & Disease, 2020, 11(12): 1050, https://doi.org/10.1038/s41419-020-03239-6(影响因子:8.469)。博士生张旭飞为第一作者。
肠缺血再灌注(I/R)损伤是急性肠屏障破坏的重要发病机制,STING与肠道内环境稳定和屏障完整性有关。线粒体DNA(mtDNA)作为STING信号的配体,已被发现与坏死性凋亡有关。在肠损伤的危重患者中,循环RIPK3显著增加,并与肠细胞损伤标志物呈正相关。此外,循环mtDNA水平也与循环RIPK3水平相关。
为探讨线粒体DNA与肠道坏死性凋亡的关系,小鼠腹腔注射mtDNA后,坏死性凋亡信号被显著激活,抑制坏死性凋亡可减轻mtDNA诱导的肠道损伤。
STING基因敲除鼠的肠道坏死性凋亡减轻。在肠I/R损伤中,mtDNA从肠上皮细胞中释放,并触发坏死性凋亡,同时肠内RIPK3显著减少。
STING基因敲除鼠可显著减轻肠坏死性凋亡和肠I/R损伤。发现mtDNA介导的STING信号通过协同IFN和TNE-α信号在原发性IECs中触发坏死性凋亡。
总之,我们的研究表明,在肠I/R损伤中,STING信号与mtDNA诱导的坏死性凋亡有关。mtDNA诱导肠坏死性凋亡,进一步促进肠I/R损伤,而STING敲除可改善mtDNA诱导的肠I/R损伤坏死性凋亡。此外,mtDNA介导的STING信号通过协同IFN和TNF-α信号触发坏死性凋亡。此外,坏死性凋亡诱导的RIPK3释放可能是肠道损伤的生物标志物。这些发现指导我们将刺痛或坏死性凋亡抑制扩展到肠道I/R治疗。
原文链接