南京医科大学外科感染与免疫临床转化研究中心
Clinical transformation research center of surgical infection and immunity, Nanjing Medical University

任建安、赵云课题组在mtDNA-STING通路促进肠I/R中坏死性凋亡依赖性肠细胞损伤机制方面取得重要研究进展

2022-02-14 15:29

东部战区总医院普通外科研究所任建安赵云课题组揭示了mtDNA-STING信号可通过促进IEC坏死性凋亡而促进肠I/R损伤的机制,该研究成果以mtDNA-STING pathway   promotes necroptosis-dependententerocyte injury in intestinal ischemia   reperfusion为题正式发表在生物学期刊Cell Death & Disease, 2020, 11(12): 1050, https://doi.org/10.1038/s41419-020-03239-6(影响因子8.469)。博士生张旭飞为第一作者。

肠缺血再灌注(I/R)损伤是急性肠屏障破坏的重要发病机制,STING与肠道内环境稳定和屏障完整性有关。线粒体DNAmtDNA)作为STING信号的配体,已被发现与坏死性凋亡有关。在肠损伤的危重患者中,循环RIPK3显著增加,并与肠细胞损伤标志物呈正相关。此外,循环mtDNA水平也与循环RIPK3水平相关。

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为探讨线粒体DNA与肠道坏死性凋亡的关系,小鼠腹腔注射mtDNA后,坏死性凋亡信号被显著激活,抑制坏死性凋亡可减轻mtDNA诱导的肠道损伤。

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STING基因敲除鼠的肠道坏死性凋亡减轻。在肠I/R损伤中,mtDNA从肠上皮细胞中释放,并触发坏死性凋亡,同时肠内RIPK3显著减少。

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STING基因敲除鼠可显著减轻肠坏死性凋亡和肠I/R损伤。发现mtDNA介导的STING信号通过协同IFNTNE信号在原发性IECs中触发坏死性凋亡。

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总之,我们的研究表明,在肠I/R损伤中,STING信号与mtDNA诱导的坏死性凋亡有关。mtDNA诱导肠坏死性凋亡,进一步促进肠I/R损伤,而STING敲除可改善mtDNA诱导的肠I/R损伤坏死性凋亡。此外,mtDNA介导的STING信号通过协同IFNTNF-α信号触发坏死性凋亡。此外,坏死性凋亡诱导的RIPK3释放可能是肠道损伤的生物标志物。这些发现指导我们将刺痛或坏死性凋亡抑制扩展到肠道I/R治疗。


原文链接


Gong W, Guo K, Zheng T,et.al. Preliminary exploration of the potential of spliceosome-associated protein 130 for predicting disease severity in Crohn's disease. Ann N Y Acad Sci. 2020 Feb;1462(1):128-138. doi: 10.1111/nyas.14240.