STING的激活程度与疾病结局相关

越来越多的证据表明，STING激活可能导致炎症反应和纤维化。在我们看来，这一论点主要与三个因素有关:激活STING的形式、激活STING的程度和激活STING信号的免疫细胞系类型，这三个因素都能够影响其在疾病过程中的作用。

在感染或炎症过程中，不同类型细胞释放的DNA，可不同程度地刺激环鸟苷-磷酸腺苷合成酶，激活(cGAS)-STING通路。在不同的细胞死亡方式下，DNA释放的数量、方式和速率在激活下游通路中都起着重要作用。最新的研究表明，DNA氧化程度是促进炎症反应增强的关键因素。同样地，我们发现氧化线粒体DNA是一种更强大的编码干扰素α和干扰素β的诱导物（图1A）。此外，腹腔注射氧化线粒体DNA可导致更严重的急性肺损伤（图1B）。最新的研究表明，氧化线粒体DNA以一种依赖STING的方式促进了明显的炎症反应。因此，DNA释放的特性和氧化损伤的程度，可以帮助解释DNA在急性或慢性条件下，在不同病理结果中的作用。

与所有炎症一样，STING信号可能在疾病中扮演一把双刃剑的角色。STING信号在抗感染和抗肿瘤免疫中起重要作用；然而，STING的激活会导致炎症细胞因子的增加，从而导致“细胞因子风暴”甚至死亡。已经证实，腹腔注射STING激动剂(DMXAA, 40 mg/kg)会导致小鼠的无菌休克和显著的死亡率。相比之下，STING基因敲除小鼠可免于无菌休克和死亡（图2A）。此外，STING激动剂在肺和肠中显著地诱导白细胞浸润和组织破坏，而STING耗竭与组织损伤减轻有关（图2B）。有学者认为DMXAA（10 mg/kg）在慢性胰腺炎中起保护作用，但我们发现单独使用DMXAA（40 mg/kg）可引起休克和死亡，这表明STING激活程度可能是影响疾病结局的重要因素。总之，STING的激活可能表现出一种动态变化，特别是在从急性到慢性的转变过程中。调节STING激活程度可能是防止急性胰腺炎成为慢性胰腺炎的治疗目标。

不同免疫细胞亚群的STING激活可能决定不同的疾病结局。我们发现树突状细胞(DCs)中的STING信号通路驱动肠道炎症反应。巧合的是，巨噬细胞中的STING激活显著加重了肝脏炎症和纤维化。在硅肺中，巨噬细胞或树突状细胞中的STING激活也作为一种关键的中介物，通过增强I型IFN对硅肺损伤的促炎反应。相比之下，有人报道Th17细胞的STING激活可缓解CP诱导的炎症和纤维化。基于以上证据，先天免疫细胞中的STING激活与纤维化相关，而适应性免疫细胞中的STING激活可能对纤维化有保护作用。因此，STING可能根据参与的免疫细胞类型调控不同的病理过程。

综上所述，我们提出的证据证明疾病结局是由STING通路的各个方面决定的，包括刺激因子的形式、激活程度和被激活的免疫细胞的亚群。这将使我们能够预测刺激剂是否有足够的治疗窗口，允许有效的治疗，同时尽量减少对患者的免疫毒性。